Пьетро Перуджино родился в местечке Читта-делла-Пьеве в 1446 году. После обучения у местного живописца в 1470 году приехал во Флоренцию и поступил в мастерскую Андреа Верроккьо.
В 1481 году, будучи уже известным мастером, приглашён папой Сикстом IV в Рим для участия в работах над декорированием Сикстинской капеллы. В 1480—1490-х годах Перуджино был одним из самых прославленных художников Италии. Самый же знаменитый из его учеников — Рафаэль Санти.
Лучшими произведениями Перуджино считаются созданные до 1500 года. Выделяется фреска «Вручение ключей апостолу Петру», которая отличается стройностью композиции. Одна из самых известных картин — «Оплакивание Христа».
После смерти в 1520 году Рафаэля учитель завершил не законченные его великим учеником фрески в церкви Перуджи.
Пьетро Перуджино умер от чумы в 1524 году.